Die neurodegenerativen Erkrankungen, die in unserer modernen, alternden Welt tendenziell enorme Ausmaße annehmen, stellen für Wissenschaftler ein unlösbares Rätsel dar – daher ist die therapeutische „Ernte“ trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet seit Jahrzehnten nicht reichhaltig, da es immer noch viele Teile davon gibt Das molekulare Rätsel dieser Krankheiten wurde nicht gelöst.
Doch nun hat solch ein „Schlüsselstück“ … dank eines Teams von Wissenschaftlern aus verschiedenen Zentren (Howard Hughes Medical Institute, Manipal Academy of Higher Education in Indien, University of California in San Francisco) unter der Leitung von Forschern seinen rechtmäßigen Platz gefunden von der University of Michigan, heißt es in einer aktuellen Veröffentlichung in der Fachzeitschrift „PLOS Biology“.
Die Forscher beleuchten insbesondere eines der Schlüsselgeheimnisse rund um Fibrillen, Strukturen, die im Gehirn von Patienten mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und anderen auftreten. und die bei ihrer Entwicklung eine katalytische Rolle zu spielen scheinen.
Die Fragen zu den geheimnisvollen Bauwerken
Wie die Hauptautorin der Studie, Professorin in der Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie der University of Michigan, Ursula Jacob, in Vima-Science berichtete, „Wir sehen Fibrillen schon seit langem im Gehirn von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen. Grundsätzliche Fragen zu diesen Strukturen bleiben jedoch weiterhin unbeantwortet. Welche Rolle spielen sie genau?“
Wie wichtig ist ihre Existenz für das Auftreten und Fortschreiten von Krankheiten, wenn man bedenkt, dass es auch gesunde Menschen mit Fibrillen im Gehirn gibt? Und vor allem: Wenn Fibrillen für diese verheerenden Krankheiten verantwortlich sind, können wir dann irgendetwas tun, um sie aus dem Gehirn zu entfernen?”
Obwohl Professor Jacobs und ihr Team mit ihren neuen Erkenntnissen keine endgültigen Antworten auf alle diese Fragen liefern, bringen sie Licht in die „Struktur“ der Fibrillen und machen damit einen wichtigen Schritt zu einem besseren Verständnis der Funktionsweise neurodegenerativer Erkrankungen auf molekularer Ebene. .
Wissenschaftler wissen seit langem, dass Fibrillen, die durch fehlgefaltete Veränderungen in der Struktur von Proteinen wie Tau oder α-Synuclein entstehen, mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen verbunden sind. Obwohl die Struktur dieser Mikrostrukturen seit mehr als 15 Jahren durch In-vitro-Experimente aufgeklärt wurde, gab es keine geeigneten Werkzeuge, um Fibrillen, die aus dem Gehirn von Patienten stammten, analytisch zu „kartieren“.
Durch kryogene Elektronenmikroskopie und…
Aber ein innovatives Werkzeug, die kryogene Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) – eine hochmoderne Technologie, die eine präzise Analyse von Proben ermöglicht, die auf sehr niedrige Temperaturen abgekühlt wurden, um ihre Struktur zu bewahren – bot den „Enthüllern“ von Fibrillen von Patienten und zeigt gleichzeitig, dass sie eine mysteriöse „Zutat“ enthalten.
„Im Jahr 2020 identifizierte ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Wissenschaftlern aus Cambridge mithilfe von Kryo-EM eine mysteriöse Masse in Fasern, die von Patienten mit einer neurodegenerativen Erkrankung namens Multisystematrophie (MSA) isoliert worden war.“ Dr. Jacob beschrieb und fügte hinzu, wie „Obwohl Kollegen die Fibrillen auf Aminosäureebene charakterisieren konnten, befand sich in ihnen ein unbekanntes Molekül, das sich über ihre gesamte Länge erstreckte – dieses Molekül wurde ‚Mystery Density‘ genannt.“
Die Professorin der University of Michigan und ihre Kollegen haben sich nun auf diese mysteriöse Masse konzentriert und zum ersten Mal gesehen, dass es sich wahrscheinlich um ein weit verbreitetes biologisches Polymer namens Polyphosphat (polyP) handelt.
Polyphosphat ist ein Molekül, das in jedem Lebewesen vorkommt, was bedeutet, dass es während der gesamten Evolution der Arten konserviert wurde. Forschungen von Dr. Jacobs und anderen Gruppen haben es jedoch auch mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Beispielsweise zeigte das Team aus Michigan im Jahr 2016, dass polyP dazu beiträgt, Fibrillen zu stabilisieren und ihr zerstörerisches Potenzial in im Labor gezüchteten Neuronen zu reduzieren. Andere Forscher entdeckten in Experimenten an Rattengehirnen, dass die Menge an Polyphosphat mit zunehmendem Alter abnimmt.
…mit Hilfe von Computern
Alle diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Polyphosphat als Schutzschild gegen Neurodegeneration wirkt, allerdings ohne direkte Beweise dafür. Deshalb beschlossen Dr. Jacob und ihre Kollegen, ein Experiment zu entwerfen, das die Rolle von PolyP bei neurodegenerativen Erkrankungen klären sollte.
„Dank der Studie aus dem Jahr 2020 verfügten wir nun über präzise 3D-Strukturen menschlicher Fibrillen. Also erstellten wir Computermodelle dieser Strukturen, aus denen wir die „mysteriöse Dichte“, die Kollegen entdeckt hatten, entfernten und das Polyphosphat hinzufügten, indem wir den Computer aufforderten, das Molekül darin zu platzieren.“ In allen Fällen antwortete der Computer, dass das Polyphosphat perfekt zur Position des mysteriösen Fibrillenmoleküls passte – es hatte alle richtigen Eigenschaften für diese Position.
Doch das Forscherteam ging noch einen Schritt weiter, indem es die Struktur der Fibrillen durch Veränderung ihrer Aminosäuren „verfälschte“. Nach Angaben des Lehrers „Als wir diese neuen ‚Varianten‘ von Fibrillen testeten, stellten wir fest, dass das Polyphosphat nicht mehr an den Fibrillen ‚klammerte‘, sie stabilisierte und die Neuronen nicht mehr vor der Toxizität dieser Mikrostrukturen schützte.“
Der Forscher betonte, dass selbst diese Studie, die der Lösung des Rätsels um die unbekannte Fibrillenmasse möglichst nahe kommt, keine endgültige Antwort auf deren Identität geben kann. Und das liegt daran „Es ist technisch unmöglich, Polyphosphat aus Patientenfasern zu extrahieren, um zu bestätigen, dass es sich hierbei um die mysteriöse Dichte handelt.“ „Wir haben jedoch jetzt starke Beweise dafür, dass das Polyphosphat den Eigenschaften der ‚mysteriösen Dichte‘ entspricht, und wir arbeiten daran, Wege zu finden, dies zu bestätigen.“ Jetzt starke Hypothese.
Laut Dr. Jacobs ist das Rätsel neurodegenerativer Erkrankungen komplex und unlösbar. Aber jedes Stück davon, das an seinen richtigen Platz gelangt – so wie das Polyphosphat an seinen Platz in den Fibrillen gelangt zu sein scheint – bringt den Tag seiner Vollendung zum Wohle von Millionen von Patienten näher.
Die (zukünftige) Bedeutung für Patienten
Alle Lösungen für wissenschaftliche Rätsel sind schön, aber was könnten sie möglicherweise für Patienten bedeuten? „Da frühere Studien an Säugetieren gezeigt haben, dass der Polyphosphatspiegel mit zunehmendem Alter abnimmt – was auch die Zunahme der Häufigkeit neurodegenerativer Erkrankungen im Laufe der Zeit erklären könnte – könnten wir nach künstlichen Wegen suchen, um ihn beim Menschen hoch zu halten.“
Um irgendwann den Menschen zu erreichen, ist es natürlich noch ein langer Weg und wir wollen nun Möglichkeiten testen, den Polyphosphatspiegel bei Mäusen aufrechtzuerhalten, um herauszufinden, ob ein solcher Eingriff sie vor dem Ausbruch schützen würde und Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen.“
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